Эти важные регуляторы активации лимфоцитов обсуждаются значительно подробнее в гл. 21. Для оптимального синтеза ДНК в ответ на стимуляцию с помощью Кон А и ФГА (так же как и с помощью Т-зависимых антигенов) требуются адгезивные вспомогательные клетки (макрофаги). Митогены, по-видимому, индуцируют повышенную экспрессию молекул la-белков на поверх-ности макрофагов, и в результате эти макрофаги начинают играть ключевую роль в презентировании антигена Т-клеткам, рестриктированным по МНС. Растворимый продукт макрофага интерлейкин-1 (IL-1, первоначально называв-шийся фактором активации лимфоцитов или LAF) может заменять целые макро-фаги. Помимо многих других его свойств, он способен стимулировать образо-вание Т-клетками другого фактора, интерлейкина-2 (IL-2, первоначально называвшегося фактором роста Т-клеток) [64]. Митогены и аллоантигены Т-клеток могут примерно через 5 ч индуцировать экспрессию рецепторов IL-2. С помощью этих рецепторов IL-2, расходуясь при этом сам, способен усиливать пролиферацию Т-клеток в ответ на митоген или антиген и поддерживать непре-рывный рост популяций Т-клеток в культуре. Влияние макрофагов на рост Т-клеток в значительной степени опосредуется IL-1 и IL-2. Действие суперна-танта из культуры стимулированных митогеном Т-клеток на экспрессию Thy-1 «предшественниками Т-клеток» из голых (nude) мышей, ранее приписывавше¬еся IL-2, по-видимому, обусловлено другим соединением, интерлейкином-3, действующим на ранних стадиях развития Т-клеток и индуцирующим, кроме того, созревание тучных клеток. Более того, получены данные в пользу пред¬положения, что фактор, обеспечивающий неспецифическую помощь Т-клеток В-клеткам, взятым от голых (nude) мышей в Т-зависимом ответе на добавление гетерологичных эритроцитов (ошибочно называемый общим термином «фактор, замещающий Т-клетки»), фактор(ы), способствующий пролиферации В-клеток (фактор роста В-клеток), и фактор(ы), вызывающий дифференцировку В-клеток (ФДВК; фактор дифференцировки В-клеток, в том числе ФДВК^, индуцирую-тций синтез IgM, и ФДВК7, индуцирующий синтез IgG), представляют собой различные продукты Т-клеток. Так, было показано, что в супернатантах куль¬тур клеток, принадлежащих разным клонам, относительные активности этих факторов сильно различаются. Окончательный вывод о том, что эти активности опосредованы различными молекулами, можно будет сделать лишь тогда, когда данные молекулы будут выделены в чистом виде. В настоящий момент успешно проводится очистка IL-1 и IL-2. При этом используется то преимуще¬ство, что эти факторы производятся in vitro непрерывно растущими линиями клеток [65]. Можно надеяться, что очистка этих факторов даст достаточно гомогенный материал для дальнейшего изучения молекулярной структуры, зависимости структура — функция, механизмов регуляции образования факто¬ров и взаимодействия между факторами и рецепторами.

С точки зрения активации основной вопрос состоит в следующем: на каких этапах активационной программы в разных субпопуляциях Т- и В-клеток эти факторы действуют и как их влияние можно отдифференцировать от прямого воздействия митогена или антигена. Рассмотрим одно наблюдение, имеющее прямое отношение к этому вопросу: если количество макрофагов уменьшить их сорбцией на стеклянных гранулах до менее чем 0,2%, то Т-клетки не будут синтезировать ДНК в ответ на Кон А. Добавление макрофагов в начале актива¬ции полностью восстанавливает ответ. Даже при добавлении макрофагов на 24-м часу активации (когда Кон А уже не требуется) наблюдается 50%-ное восстановление синтеза ДНК. Эти результаты говорят о том, что Кон А сам по себе может индуцировать ранние активационные процессы в Т-клетках, в то время как интерлейкины должны вступать в активацию позднее, чтобы обеспе¬чить синтез ДНК. Мы уже отмечали, что индукция рецепторов IL-2, возможно, является прямым следствием воздействия митогена на чувствительные к нему Т-клетки [66] (цепь реакций Ах — Е8 на рис. 12.1). Можно предположить, что митогены запускают каскад активационных процессов и что некоторые из этих процессов делают клетки чувствительными к факторам. Эти факторы действуют на промежуточных стадиях активации, облегчая или затрудняя развитие в направлении дифференцировки или пролиферации или и того и другого (на рис. 12.1 Н- и J-пути).

Хотя влияние интерлейкинов на рассмотренные в этой главе активацион¬ные процессы гипотетично, тем не менее есть все основания надеяться, что в следующем десятилетии будут достигнуты значительные успехи в выяснении физиологических и биохимических основ этой активации.