Термин пре-В-клетки относится к предшественникам В-лимфоцитов и объе-диняет несколько типов клеток, расположенных в эмбриональной печени и костном мозге (рис. 3.3). Наименее зрелые пре-В-клетки не синтезируют ни тя-желых, ни легких цепей иммуноглобулинов [29], хотя они имеют по крайней мере один поверхностный антигенный маркер, общий с более зрелыми пре-В-клетками и В-лимфоцитами [30]. Большие, не содержащие иммуноглобулинов пре-В-клетки делятся, образуя большие пре-В-клетки, в цитоплазме которых имеются тяжелые цепи иммуноглобулинов класса ц. [24, 29]. Большие пре-В-клетки с фенотипом fi+ в свою очередь делятся, образуя малые пре-В-клетки, также содержащие в цитоплазме fx-цепи. Постмитотические пре-В-клетки затем приобретают способность к синтезу легких цепей [31, 32], что служит призна¬ком их превращения в малые незрелые В-клетки с расположенными на мембра¬не молекулами иммуноглобулинов. Хотя известно, что пре-В-клетки проходят несколько циклов деления, степень клональной экспансии на стадии пре-В пока точно не определена. Перестройки генов иммуноглобулинов происходят несинхронно: вначале перестраивается ген тяжелых, а затем легких цепей. Подробно эти перестройки описаны в гл. 8. Изучение строения генов иммуно¬глобулинов в малигнизированных клонах пре-В-клеток показывает, что не во всех клетках этого типа осуществляется функциональная перестройка обоих генов иммуноглобулинов [33]. Непродуктивное развитие пре-В-клеток, лишенныхфункционально перестроенных генов тяжелых или легких цепей, по-видимому, является частым событием, но пока неизвестно, какая часть пре-В-клеток те-ряется на этой стадии.

Эмбриологические исследования показывают, что на стадии пре-В в печени мышиного эмбриона клетки находятся около 5 дней [25]. Начиная с 12-го дня развития мышиного эмбриона количество пре-В-клеток увеличивается по лога-рифмическому закону, но вскоре после рождения рост их числа прекращается. Пре-В-клетки образуются в рыхлых скоплениях, расположенных среди более многочисленных эритроидных и миелоидных клеток в экстрасинусоидальных отделах рядом с клетками печеночной паренхимы [34]. Превращение пре-В-к летки в незрелые В-клетки, продуцирующие IgM, начинается примерно на 17-й день эмбрионального развития мыши. Эта волна превращений пре-В-кле¬ток в В-клетки продолжается в печени и после рождения и начинает затихать лишь через несколько дней. Похожая волна образования пре-В и В-клеток в печени человеческого эмбриона наблюдается с конца третьего по шестой месяц беременности.

Позднее в эмбриогенезе пул стволовых клеток перемещается из печени в костный мозг, где их дифференцировка в клетки крови продолжается в тече¬ние всей жизни. Дифференцировка пре-В-клеток в костном мозге происходит примерно так же, как и в эмбриональной печени; обнаруживаются лишь не-большие различия. В костном мозге клетки минуют стадию пре-В на день бы-стрее [8] и экспрессируют некоторые поверхностные белки, отсутствующие у пре-В-клеток печени. К ним относится, например, дифференцировочный анти¬ген Lyb-2 у мышей [35]. Превращение пре-В-клеток в В-клетки в эмбриональ¬ной печени и костном мозге может усиливаться под действием разных типов вспомогательных клеток.

В-клетки
Для всех В-клеток характерна экспрессия мембранных иммуноглобулинов, что позволяет осуществляться клональному отбору под действием антигена. Вскоре после образования в костном мозге или эмбриональной печени В-клетки попадают в кровоток и мигрируют в селезенку, лимфатические узлы и другие вторичные лимфоидные органы {см. гл. 4). У млекопитающих в течение всей жизни постоянно происходит быстрый обмен В-клеток [36], что требует значи-тельного поступления незрелых В-клеток из мест их образования. Только что сформированные незрелые В-клетки скапливаются в основном в селезенке. Лимфатические узлы заселяются их более зрелыми формами.

При созревании, антигенной стимуляции и получении от Т-клеток сигнала к пролиферации и дифференцировке в плазматические клетки меняются функ-циональные свойства В-клеток и набор их поверхностных компонентов (мар-керов) (см. гл. 18). Некоторые поверхностные маркеры, образуемые зрелыми В-клетками, показаны на рис. 3.4.

Наименее зрелые В-клетки экспрессируют на поверхности молекулы имму-ноглобулинов изотипа М [23]. По мере созревания на их поверхности появляют-ся антитела изотипа IgD и другие мембранные гликопротеины, такие, как рецеп-торы компонентов комплемента и рецепторы Fc-фрагмента секретируемых IgG-антител (см. гл. 10). Важное свойство образующихся В-клеток — уникальная чувствительность к сшиванию их поверхностных молекул, что приводит к инак¬тивации незрелых В-клеток [37], в то время как тот же стимул приводит к вхож¬дению зрелых В-клеток в клеточный цикл, их росту и размножению [38]. Нега¬тивный сигнал, получаемый незрелыми В-клетками, может служить важным
механизмом, с помощью которого собственные антигены организма предотвра-щают развитие аутореактивных клонов В-клеток.
Одним из наиболее важных поверхностных компонентов В-клеток являются молекулы 1а (см. гл. 13). Эти генетические полиморфные гликопротеины служат узнающими элементами при взаимодействии В-клеток с активированными анти¬геном Т-клетками. Такое взаимодействие — необходимое условие индуцирован¬ной антигеном активации В-клеток. У разных видов млекопитающих la-моле¬кулы экспрессируются на различных стадиях дифференцировки В-клеток. У мыши детерминанты 1а появляются при созревании В-клеток [39], а у чело¬века эквивалентные им молекулы HLA-DR экспрессируются как на В-, так

и на пре-В-клетках [34]. Экспрессия 1а постепенно прекращается при диффе-ренцировке в плазматические клетки. Аналогично рецепторы компонентов комплемента появляются у зрелых В-клеток, а затем при дифференцировке в плазматические клетки также теряются [40]. Другие поверхностные рецепторы, например рецепторы антиген-неспецифических Т-клеточных факторов, стиму¬лирующих пролиферацию и дифференцировку в плазматические клетки, могут экспрессироваться только после активации В-клеток [411. Роль этих и других поверхностных рецепторов В-клеток в их функционировании подробно рас¬сматривается в гл. 10 и 12.

Внутри каждого клона часть В-клеток переключается с экспрессии IgM (и IgD) на экспрессию иммуноглобулинов изотипов IgG, IgA и IgE. В-лимфо¬циты, у которых происходит переключение изотипов тяжелых цепей, могут одновременно экспрессировать до трех изотипов иммуноглобулинов, например IgM, IgD и IgA [42]. При переключении изотипов тяжелых цепей экспрессия генов, определяющих антигенсвязывающий участок молекулы иммуноглобули-на, не изменяется. Более подробно механизм переключения с одних тяжелых цепей на другие описан в гл. 10 и 19.