Система комплемента представляет собой сложный комплекс протеолити-ческих ферментов, регуляторных белков и белков, способных лизировать клетки. Ее можно представить в виде трех наборов белковых молекул (рис. 1.15). Первые два набора обеспечивают разные пути для активации СЗ (третьего компонента комплемента), играющего ключевую роль в опсонизации (т. е. в под¬готовке для фагоцитоза) бактерий и других частиц. Один из фрагментов СЗ (СЗЬ) активирует третий набор белков, который внедряется в биологическую мембрану и вызывает осмотический лизис клеток. Кроме того, фрагменты, возникающие из некоторых компонентов системы комплемента (например, СЗа и С5а), обладают сильным биологическим действием (гл. 27).

Существуют два пути активации комплемента: классический и альтернатив-ный. При классическом пути происходит связывание первого компонента комплемента С1 с агрегированными антителами IgM- и IgG-класса, обычно
входящими в состав комплекса антиген — антитело. Молекула С1 в нормаль¬ных условиях включает в себя три субъединицы Glq, Clr и Cls. Связывающий участок для антител находится в Clq, а в результате связывания происходит расщепление как Clr, так и Cls, которое влечет за собой активацию этих поли¬пептидных цепей. Активированный С1 является протеолитическим ферментом— С1-эстеразой, которая способна расщепить следующие два компонента клас¬сического пути — С4 и С2. Молекула С4 построена из трех цепей (а, р1 и у). При действии С1-эстеразы а-цепь расщепляется, высвобождая небольшой фраг¬мент С4а и более крупную активную молекулу С4Ь. Эта последняя связывается с поверхностью в непосредственной близости от комплекса антиген — антите¬ло — С1-эстераза, образуя ковалентную связь. Одна молекула С1-эстеразы может обеспечить прикрепление множества молекул С4.

Следующий компонент классического пути — С2 — состоит из одной полипептидной цепи, которая присоединяется к C4b. С1 расщепляет связан¬ный С2 и освобождает С2Ь, а комплекс С4Ь с оставшейся частью С2 (С2а) являет¬ся сериновой протеиназой, расщепляющей СЗ. Этот комплекс С4Ь2а носит название СЗ-конвертазы классического пути.

Расщепление СЗ может вызвать также конвертаза, образующаяся при альтернативном пути активации комплемента. Для активации альтернативного пути не требуется участия антител, хотя комплексы антиген — антитело и могут запускать этот путь. К другим факторам, способным активировать альтернативный путь, относятся нерастворимый препарат клеточных стенок дрожжей (зимозан) и л ипополисахарид. Альтернативный путь включает группу белков. Фактор D — это одноцепочечный гликопротеин, который является активным ферментом и способен вызвать гидролиз другого белка этого пути, фактора В, если последний уже связан с СЗЬ-фрагментом СЗ.

Фактор В является одно цеп очечным белком, который после связывания с СЗЬ и расщепления фактором D образует фрагмент ВЬ. Комплекс СЗВЬ пред-ставляет собой СЗ-конвертазу альтернативного пути. Учитывая, что при нали-чии СЗЬ и фактора D образование ВЬ значительно усиливается, СЗ-конвертаза альтернативного пути, увеличивая количество СЗЬ, может играть роль важного усилителя процесса расщепления СЗ.
СЗ представляет собой гликопротеин с мол. массой 195 000 Да, состоящий из двух цепей (а и |5), и содержится в сыворотке в количестве 1—2 мг/мл. Он расщепляется СЗ-конвертазами классического или альтернативного пути с образованием большого фрагмента СЗЬ и малого фрагмента СЗа. У СЗЬ имеется внутренняя тиоэфирная связь, которая при расщеплении образует свободную сульфгидрильную группу, а последняя может вступать в ковалентную связь с находящимися поблизости поверхностными структурами. СЗЬ распознается рецепторами различных клеток, в том числе рецепторами макрофагов и В-кле-ток. Связывание СЗЬ бактериями, которые покрыты антителами, часто является важным этапом фагоцитоза бактерий макрофагами, имеющими рецептор для СЗЬ.

СЗЬ играет решающую роль во включении терминальных компонентов комплемента (С5—С9), которые образуют так называемый комплекс мембран-ной атаки, вызывающий лизис клетки. Процесс начинается с расщепления С5 (мол, масса 200 000 Да)—молекулы, построенной из двух цепей. Катализируют это расщепление С5-конвертазы: либо С5-конвертаза классического пути (комплекс С4Ь2аЗЬ), либо С5-конвертаза альтернативного пути, состоящая из СЗЬ, ВЬ и белка, называемого пропердином (Р). В результате расщепления С5 возникает С5Ь, который вступает в комплекс с С6, а затем с С7, С8 и С9. Такой комплекс С5Ь-С9 ведет себя как типичный мембранный белок и вызывает образо¬вание характерных для комплемента повреждений мембраны, напоминающих
бублик. Недавние наблюдения говорят о том, что его кольцо составляют моле-кулы С9.

Наряду с той ролью, которую играет система комлемента в опсонизации и механизмах лизиса, некоторые фрагменты, возникающие при активации компонентов комплемента, служат мощными медиаторами воспалительной реакции (гл. 27). Так, при действии СЗ-конвертаз на СЗ происходит освобожде-ние фрагмента СЗа с мол. массой 9000 Да, который, присоединяясь к рецепторам тучных клеток и базофилов, вызывает освобождение серотонина и других медиаторов анафилаксии. В связи с этим СЗа называют анафилотоксином, как и фрагмент С5а с мол. массой 11 000 Да, образующийся под действием С5-кон-вертаз. С5а является также аттрактантом для хемотаксиса нейтрофилов и моно¬цитов.
И последнее, что важно отметить,— это высокая степень регуляции каскад-ных процессов активации компонентов комплемента; существует несколько регуляторных белков (например, ингибитор С1-эстеразы, инактиватор СЗЪ), функция которых заключается в том, чтобы предотвратить неконтролируемую активацию комплемента. Аномалии в регуляторных белках часто приводят к различным клиническим расстройствам.