Как уже указывалось в начале этой главы, молекулы иммуноглобулинов специфически связывают чужеродные молекулы, обусловливая таким путем их инактивацию и (или) удаление из организма. Доменная гипотеза явилась очень важным этапом в разгадке структурно-функциональных взаимоотношений у иммуноглобулинов. Согласно ей, каждый из возникших независимо доменов должен быть ответствен за ту или иную биологическую активность, и наобо-рот, определенные биологические или эффекторные функции выполняются лишь одним из доменов. Только немногие свойства молекул антител, если таковые вообще имеются, обусловлены взаимодействием доменов. Сам факт таких взаи¬модействий стал известен в последние годы, как и очевидное существование передачи сигнала между вариабельными и константными областями. Однако, за немногими исключениями, большинство свойств иммуноглобулиновых моле¬кул все же приписывается тому или иному отдельному домену. Эксперименты, подтверждающие это положение, стали возможными благодаря определенным структурным свойствам иммуноглобулинов, описанным выше. Ряд ферментов расщепляет молекулу иммуноглобулинов на Fab- и Fc-фрагменты, которые в свою очередь можно разделить на составляющие их домены. Как уже говори¬лось, расщепляя Fab-фрагмент ферментами, можно получить Fv-фрагмент. Изучение последнего позволило сделать вывод, что идиотипия и антигенсвя-зывающая способность иммуноглобулинов полностью определяются строением вариабельных доменов.
Все эти свойства зависят в основном от четвертичной структуры молекулы, и даже очень незначительные изменения, вызываемые нагреванием, могут нару¬шать основные биологические функции. Роль углеводов в молекулах иммуно¬глобулинов полностью еще не выяснена. Это относится, в частности, и к их воз¬можному участию в метаболической деградации иммуноглобулинов. В настоя¬щее время появилась хорошая возможность вновь изучить этот давно назрев¬ший вопрос, поскольку известны вещества, с помощью которых можно подавить образование углеводов (например, туникамицин) или же удалить углеводный компонент (например, трифторметансульфокислоту).
Как правило, в ответ на определенный антигенный стимул иммунная систе¬ма образует антитела всех классов и подклассов. Крайне трудно понять точный биологический смысл столь огромного разнообразия антител. При изучении

этого вопроса антитела обычно фракционируют вначале по их способности реа¬гировать с антигеном, а затем полученные фракции разделяют на различные классы и подклассы. Разумеется, подобное фракционирование очень искусствен¬но, так как гетерогенность вариабельных областей делает невозможным точное сравнение, для которого необходимо иметь молекулы с одной вариабельной, но разными константными областями. Однако недавно были сделаны два существенных достижения, позволившие экспериментально подойти к решению этого вопроса. Во-первых, появилась возможность осуществить переключение синтеза одного класса гибридомных антител на другой. При этом вначале инду¬цируют моноклональное антитело к определенному антигену, а затем в культуре клеток отбирают варианты гибридом, переключившихся с синтеза одного класса на другой. Таким путем в принципе можно получить моноклональные антитела, вариабельные области которых идентичны, а константные выполняют самые разные эффекторные функции. Подробное физико-химическое и биологи-: ческое изучение таких молекул должно дать важные данные о роли константных областей. Еще более многообещающим должно быть использование технологии рекомбинантных ДНК, с помощью которой можно сконструировать молекулы иммуноглобулинов, отдельные домены которых будут взяты от молекул раз¬ных классов. Например, из молекул IgG2a и IgG2b, возможно, удастся получить молекулу с замененным СнЗ-доменом и затем исследовать физико-хими¬ческие и биологические свойства такой «рекомбинантной» молекулы. Этот метод может оказаться особенно полезным для выяснения роли шарнирной области, которая, как говорилось, является исключительно вариабельной не только у классов и подклассов иммуноглобулинов одного вида, но и у классов имму¬ноглобулинов разных видов. Влияние шарнирной области на биологические ) свойства двух С-концевых доменов иммуноглобулинов хорошо видно на примере IgG4 человека. Белки этого подкласса иммуноглобулинов, как показано мно¬гочисленными экспериментами, не связывают Clq и поэтому не могут иници¬ировать активацию комплемента по классическому пути. Одинаковые результа-ты были получены как с очищенными миеломными IgG4 человека в нативном виде, так и с препаратами, агрегированными различными способами. Однако изолированные Fc-фрагменты из этих же молекул оказались способными акти-вировать комплемент по классическому пути. Очевидно, что не существует каких-либо структурных дефектов в Сн2- или СнЗ-доменах молекул IgG4 (известно, что Clq связывается с Сн2-доменом), Скорее всего, у этих белков Fab- субъединицы расположены из-за особого строения шарнирной области таким ; образом, что прикрывают участки Сн2-доменов, ответственные за комплексиро-вание с Clq. Сейчас уже получено много экспериментальных данных в пользу изложенной гипотезы. Поэтому недостаточно лишь изучить биологические свойства молекул миеломных белков или неспецифических иммуноглобулинов. Значительно важнее это же проделать на антителах после их реакции с анти-j геном. Ведь вполне возможно, что ^04-антитела после связывания антигена