Мы уже касались роли МНС в предыдущих разделах этой главы, в частно¬сти в связи со специфичностью хелперных и цитотоксических Т-клеток. Было отмечено, что рецепторы этих клеток распознают антигены совместно с продук-тами генов МНС класса I и класса II. МНС играет центральную роль во многих иммунологических явлениях, обеспечивая кодирование антигенов гистосов-местимости (трансплантационных антигенов), а также регуляцию иммунного ответа на обычные антигены.

МНС расположен в хромосоме 17 у мыши и хромосоме 6 у человека (рис. 1.9); он состоит из генов нескольких различных типов, среди которых имеются гены, кодирующие молекулы МНС класса I. Эти молекулы представ-ляют собой мембранные гликопротеины, обнаруживаемые на поверхности практически всех клеток. Они построены из двух полипептидных цепей: одной тяжелой с мол. массой 45 000 Да, кодируемой геном МНС, и связанной с ней нековалентно легкой цепью с мол. массой 12 000 Да (Р2-микроглобулин) (рис. 1.10). У мыши Р2-микроглобулин кодируется геном, расположенным

в хромосоме 2. Тяжелая цепь высокополиморфна, что обусловливает антиген¬ные различия между молекулами класса I у индивидуумов, принадлежащих к одному биологическому виду. Напротив, аллельный полиморфизм у р2-микро-глобулина проявляется лишь в очень небольшой степени.

Молекулы класса I, по-видимому, состоят из трех внеклеточных областей или доменов примерно одинаковой длины, обозначаемых N, С1 и G2. Кроме
того, они имеют гидрофобную часть, которая пронизывает мембрану, и короткий С-концевой цитоплазматический «хвост». Существует ограниченная гомология первичной структуры отдельных внеклеточных доменов с таковой С-области иммуноглобулинов. pVMnKpoглобулин по размерам сходен с иммуноглобули-новыми доменами и также обладает гомологией с доменами С-области иммуноглобулинов. Из этого можно сделать два вывода: либо гены иммуноглобулинов, молекул класса I и р2-макроглобулина происходят от общего исходного пред¬шественника, либо они претерпели конвергентную эволюцию с возникновением структур, свойственных мембранным молекулам.

У мышей выявлено три локуса, кодирующих высокополиморфные молекулы МНС класса I. Они обозначаются как Н-2К, H-2D и H-2L. Соответствующие
локусы у человека — это HLA-A, HLA-B и HLA-C. Существуют и другие молекулы МНС, но они не обладают полиморфизмом, характерным для описан¬ных выше молекул. Некоторые из этих молекул экспрессируются только у кон¬кретного типа клеток, т. е. выступают в качестве дифференцировочных анти¬генов. К ним относятся антигены Qa и Т1а.

Структура генов, кодирующих антигены класса I, в настоящее время является предметом интенсивных исследований. Клонированные ДНК-зонды для индивидуальных молекул класса I перекрестно гибридизуются с генами
каждого варианта цепей класса I. Блот-гибридизация по Саузерну геномной ДНК выявляет множество рестрикционных фрагментов, которые гибриди¬зуются с любым кДНК-зондом класса I (рис. 1.11). Имеются прямые данные в пользу существования большого числа различных МНС-теноъ класса I. Их может быть больше, чем в настоящее время известно белков этого же класса. Для некоторых генов класса I уже известна нуклеотидная последовательность. Как правило, ген имеет прерывистое строение: последовательности, кодирую¬щие домены (экзоны), перемежаются нитронами (некодирующими последо¬вательностями).Молекулы класса 1 определяют специфичность узнавания мишени аллоген-ными клетками-киллерами и распознаются вместе с вирусными, опухолевыми и другими мембранными антигенами цитотоксическими Т-клетками, формально являющимися специфическими для этих антигенов

Молекулы класса II кодируются отдельным набором генов. У мыши такие гены обнаружены в /-области (рис. 1-9); поэтому молекулы класса II часто называют la-антигенами, т. е. ассоциированными с /-областью. Аналогичным образом молекулы класса II у человека называют HLA-Dr-антигенами (как показали недавние работы, у человека существует еще второй набор молекул класса II — HLA-Dc-молекулы).
Молекулы класса II распространены в тканях значительно меньше, чем молекулы класса I. В основном их обнаруживают на поверхности клеток иммун-ной системы, в том числе В-клеток, на некоторых клетках моноцитарно-макро-фагального ряда, включая эпителиальные клетки1 Лангерганса, дендритные клетки и тимусный эпителий, а также на некоторых Т-клетках,

Молекулы класса II представляют собой мембранные гликопротеины, построенные из двух полипептидных цепей (а и Р) (рис. 1.10). Альфа-цепи имеют мол. массу около 33 000 Да, а бета-цепи — 28 000 Да. Обе цепи являются продуктом МНС-теков. Первые структурные исследования молекул класса II показали, что как а-, так и fi-цепь состоит из двух внеклеточных доменов, гидрофобного участка, который пронизывает мембрану, и короткого цито-плазматического участка. Внеклеточные домены имеют ограниченную гомоло¬гию с соответствующими доменами молекул класса I и иммуноглобулинов.

У мыши описано два различных типа молекул класса II. Для одного из них гены а- и {3-цепей находятся в I-A-субобласти МНС; соответственно моле¬кулу этого типа обозначают как I-A молекулу класса II. У другой молекулы класса II а-цепь закодирована в /-Е-субобласти МНС, а fi-цепь — в /-yl-суб-области, но отличается от jS-цепи, участвующей в построении I-A молекул клас¬са II. Этот тип носит название I-E-молекулы класса II.

Альфа-цепи I-A (Аа-цепи) могут образовывать пары с ^-цепями молекул I-A (Ар-цепями), которые кодируются в той же или в аллельной хромосоме. Это правило справедливо также для взаимодействия цепей Еа и Ер. Однако Аа-цепи не способны образовывать пары с Ер-цепями, а Еа-цепи — с Ар-цепями. В результате образования пар между цепями, которые кодируются в аллельных хромосомах, в гетерозиготном организме могут возникать такие молекулы класса II, в которых экспрессированы антигены, не обнаруживаемые ни у од¬ного из родителей.
Гены, кодирующие Аа-, Ар-, Еа-и Ер-цепи, были недавно клонированы, и в настоящее время ведется интенсивная работа по определению структуры полиморфных форм этих генов.

Молекулы класса II играют решающую роль в стимулировании пролифе-рации аллогенных Т-клеток, составляющей основу иммунного ответа в смешан-ной культуре лимфоцитов. Вместе с обычными антигенами эти молекулы распоз-наются хелперными Т-клетками и другими Т-клетками Lyt 1+, в частности участвующими в реакции гиперчувствительности и теми, которые вырабатывают IL-2 и усиливают таким образом ответ цитотоксических Т-лимфоцитов.

Гены МНС кодируют также другие молекулы, имеющие важное иммуноло-гическое значение. Среди них — несколько компонентов системы комплемента, включающей в себя примерно 19 различных белков. Эта система обычно запу-скается в результате взаимодействия антиген — антитело и действует по принципу каскадной амплификации, выполняя целый ряд важных биологиче-ских функций (гл. 24). МНС кодирует три компонента системы комплемента, из которых два участвуют в классическом пути активации (С2 и С4), а третий — в альтернативном пути (фактор В). У мышей компонент С2 известен также под названием «белок Ss», а структурно близкий белок, который лишен функции С2 и кодируется тесно сцепленным структурным геном,— как «белок Sip». Гены белков Ss и Sip были обнаружены в ^-области мышиного МНС.
Особый интерес привлекает антигенная детерминанта (или набор детерми-нант), закодированная в субрайоне /-области, обозначаемом /-/. Обусловлен такой интерес тем, что эти детерминанты экспрессированы на клетках супрес-сорного ряда (гл. 18). Кроме того, детерминанты, кодируемые субобластью /-/, были обнаружены в составе растворимых антиген-специфических факторов как TsFl, так и TsF2 типа. Поскольку растворимые факторы этого типа, возможно, соответствуют секреторным аналогам мембранных рецепторов на клетках Tsl и Ts2, эти данные могут означать, что антигенные детерминанты I-J ассоцииро¬ваны с антигенсвязывающими рецепторами некоторых Т-клеток. До настоящего времени обнаружить молекулярно-генетическими методами локус для генов /-/ в /-области не удалось.

Система распознавания антигена у ряда Т-клеток имеет сложную природу. Хелперные Т-клетки, Т-клетки, пролиферирующие при антигенной стимуля¬ции, Т-клетки, вырабатывающие факторы типа IL-2, а также другие Т-клет¬ки Lytl+, участвующие в клеточных взаимодействиях, по-видимому, одновре¬менно распознают антигенную детерминанту (эпитоп) и некоторые структуры на молекулах МНС класса II (рис. 1.12). Последние получили недавно название «гистотопов». Таким образом, Т-клетка Lytl+, которая номинально обладает специфичностью к эпитопу овальбумина, в действительности распознает этот эпитоп вместе с гистотопом молекулы класса II. Т-клетки, специфические в отношении овальбумина и сингенного гистотопа класса II, как правило, нельзя стимулировать овальбумином, который находится в комплексе с чуже¬родными молекулами класса II.

Процесс распознавания антигена Т-клетками и последующей активации этих клеток раскрыт еще не полностью. Однако в большинстве случаев Т-клетка нуждается в том, чтобы антиген находился на специализированной антиген-презентирующей клетке, на поверхности которой имеются молекулы класса II (гл.5). При иммунизации животного будут стимулироваться только те Т-клет¬ки, которые специфичны для антигена, ассоциированного с собственными гистотопами класса II, поскольку in vivo все клетки, презентирующие антиген, разумеется, принадлежат иммунизированному животному. Если примирован-ные Т-клетки стимулировать in vitro, то они реагируют на антиген только
класса II (гл. 6). Становится все более ясно, что Т-клетки с такой специфично¬стью часто могут распознавать некоторые чужеродные гистотопы класса II независимо от антигена. Это означает, что имеется сходство между комплексом антигенного эпитопа с собственным гистотопом класса II, с одной стороны, и специфическим чужеродным гистотопом класса II — с другой. Этим объясня¬ется тот факт, что многие Т-клетки данного животного обладают специфично¬стью к чужим гистотопам класса II и могут быть стимулированы аллогенными клетками, давая положительную реакцию в смешанной культуре лимфоцитов. У гетерозиготной мыши [(а + &)F]J может существовать целый набор молекул класса II (гл. 13 и 14). Например, молекулы I-A класса II могут быть четырех типов. Две из них принадлежат к родительским типам: одна состоит из Аа- и Ар-цепей типа а (А„ и Ар), а вторая — из Аа- и Ар-цепей. Кроме того, могут встречаться смешанные, «^-специфические» молекулы: АаАр и А^Ар. Поэтому популяция Т-клеток, специфических для данного эпитопа, может на самом деле состоять из целого набора клеток, каждая из которых имеет свою распознающую специфичность. Иначе говоря, каждая распознает эпитоп вместе с гистотопами одной из четырех молекул I-A класса II, а также эпитоп вместе с гистотопами различных молекул 1-Е класса II.

в том случае, если презентирующая его клетка имеет такой же МНС-тип, как и донор Т-клеток. Это явление часто называют рестрикцией клеточных взаимодействий по антигенам гистосовместимости.

Можно считать доказанным, что клетки, способные реагировать на антиген в сочетании с гистотопами собственных антигенов класса II, составляют боль¬шую часть непримированных Т-клеток. Последние данные показывают, что это обусловлено какими-то внутритимусными процессами, имеющими, возмож¬но, природу отбора и приводящими к формированию такой популяции Т-клеток, которая способна распознавать антиген вместе с собственными молекулами

Примерно такой же характер распознавания антигена имеется у цитоток-сических Т-клеток. Они распознают эпитопы антигена, например вирусного гликопротеина, вместе с «гистотопами» молекул МНС класса I. В результате такого распознавания цитотоксическая клетка уничтожает мишень определен-ного МНС-типа, которая несет на себе соответствующий антиген. Сама феноме-нология одновременного распознавания в этом случае такая же, как у хелпер-ных Т-клеток, с той лишь разницей, что распознаваемым элементом являются молекулы класса I (их иногда обозначают как элементы рестрикции). Действи¬тельно, между типом элементов рестрикции и фенотипом специфических Т-кле¬ток имеется весьма тесная связь. Для Т-клеток Lyt 1 элементами рестрикции служат гистотопы класса II, в то время как для Т-клеток Lyt 2+ — молеку¬лы класса