Мы уже касались роли МНС в предыдущих разделах этой главы, в частно¬сти в связи со специфичностью хелперных и цитотоксических Т-клеток. Было отмечено, что рецепторы этих клеток распознают антигены совместно с продук-тами генов МНС класса I и класса II. МНС играет центральную роль во многих иммунологических явлениях, обеспечивая кодирование антигенов гистосов-местимости (трансплантационных антигенов), а также регуляцию иммунного ответа на обычные антигены.

МНС расположен в хромосоме 17 у мыши и хромосоме 6 у человека (рис. 1.9); он состоит из генов нескольких различных типов, среди которых имеются гены, кодирующие молекулы МНС класса I. Эти молекулы представ-ляют собой мембранные гликопротеины, обнаруживаемые на поверхности практически всех клеток. Они построены из двух полипептидных цепей: одной тяжелой с мол. массой 45 000 Да, кодируемой геном МНС, и связанной с ней нековалентно легкой цепью с мол. массой 12 000 Да (Р2-микроглобулин) (рис. 1.10). У мыши Р2-микрог ...

Тимусзависимые лимфоциты, как и В-лимфоциты, образуются из стволо¬вых клеток кроветворной ткани. Предшественники Т-лимфоцитов поступают в тимус, где происходит их созревание (рис. 1.7). Поскольку главная особенность специфических Т-клеток — это их гетерогенность (хелперные, супрессор¬ные и цитотоксические Т-клетки), было бы очень важно установить, имеется ли для Т-клетки каждого типа особая самообновляющая стволовая клетка, а если ее не существует, то на какой стадии развития происходит дивергенция клеток, предназначенных для выполнения разных функций. Этот важный воп¬рос пока еще не решен.

В тимусе имеются две разные зоны: корковая и мозговая. Раньше считали, что незрелые тимоциты сначала появляются в периферической части коркового слоя, распространяются к центру, проникают в мозговое вещество, где заканчи¬вают свою дифференцировку, и затем уже в качестве зрелых Т-клеток мигриру¬ют в периферические лимфоидные ткани. Однако последние данные дают осно¬вание думать, что эт ...

В-лимфоциты, являющиеся, как упоминалось выше, предшественниками антителообразующих клеток, первоначально развиваются из гемопоэтических стволовых клеток. По-видимому, существует клетка — предшественник В-лим-фоцитов, способная к самовоспроизведению; однако ее свойства мало изучены. Такую специализированную стволовую клетку находят у взрослой мыши в кост¬ном мозге и реже в селезенке. В ряду дифференцировки В-лимфоцитов первым элементом, который можно выявить прямым наблюдением, является пред¬шественник В-клетки (пре-В-клетка)
На мембране пре-В-клетки нет рецепторов для антигена, но в цитоплазме содержится по крайней мере одна из цепей молекулы антитела — тяжелая цепь иммуноглобулина (Ig). У плода мыши пре-В-клетки впервые обнаруживаются в печени примерно на 12— 14-й день внутриутробного развития и продолжают появляться в постнатальном периоде. Как у человека, так и у мыши существуют злокачественные формы лре-В-клеток, а именно некоторые виды клетки острых лимфолейкозов и опухо¬л ...

Было установлено, что способность отвечать на множество простых антиге-нов зависит от тех полиморфных генов класса II (или иногда генов класса I), которыми обладает данный организм. Например, при наличии аллельного ^-варианта генов I-A организм обладает способностью отвечать на инсулин свиньи, но не на цитохром с голубя. Напротив, способность отвечать на цито-хром с детерминируется наличием а-аллеля генов 1-Е, кодирующего а- и |5-це-пи. В то же время такие молекулы класса II не обеспечивают способности к ответу на инсулин свиньи.
Работы последних лет показывают, что процессы, контролируемые генами иммунного ответа (Ir), являются отражением некоторых общих закономерностей, имеющих ключевое значение для Т-зависимых реакций на все антигены. По существу зависимость иммунологических реакций от /г-генов представляет собой частный случай одновременного распознавания эпитопов антигена с гис-тотопами молекул МНС. Способность индивидуумов одного МНС-типа отвечать на данный антиген, к кото ...

Было показано, что у мышей имеются две главные популяции, т. е. два класса В-клеток. Они различаются между собой по характеру экс-прессируемых мембранных антигенов, по иммуногенам, на которые они отве¬чают, и по природе регуляторных процессов, контролирующих их ответ. В-клет¬ки одного класса несут на поверхности антиген Lyb 5 и обозначаются как В-клетки Lyb 5+. Эти клетки, очевидно, играют определенную роль в ответе антител на растворимые полисахариды типа капсульных полисахаридов пиоген-ных бактерий и на конъюгаты гаптенов, выделенных из этих полисахаридов Гаптенами называют низкомолекулярные вещества, не способные само-стоятельно стимулировать иммунный ответ. Однако если гантен присоединить к иммуногенной молекуле, то можно получить антитела против гаптена. Хел-перное действие Т-клеток на В-клетки Lyb 5+ может осуществляться с помощью растворимых неспецифических лимфокинов типа фактора роста В-клеток и ряда факторов дифференцировки (гл. 21). Большая часть современных пред¬ставлений о ...

В настоящее время установлено, что каждая Н- и L-полипептидная цепь иммуноглобулинов кодируется несколькими генетическими элементами, кото¬рые в ДНК первичных половых клеток физически разобщены, но объединяются в В-лимфоцитах и антителообразующих клетках, образуя единый активный ген (рис. 1.5). Вариабельные домены L-цепей х-типа контролируются двумя разными генами, Ign-V (Fx) и Ign-J (/х). У мыши Ух-ген кодирует первые 95 амино¬кислот V-области, а /х— остальные 12 аминокислот. В первичных половых клетках эти Уи- и /х-гены находятся на большом расстоянии друг от друга, но в ходе развития лимфоцита они объединяются. При ассоциации с геном констант¬ной части х-цепи, расположенным сравнительно близко к /х-гену, получается единый активный ген. Количество Ух-генов, способных участвовать в формиро¬вании х-цепей, довольно велико — возможно, около 300. Различных /х-генов имеется пять. Соответственно комбинаторное объединение Fx- и /х-генов может обеспечить примерно 1500 вариантов L-цепей. Еще б ...

Каждая пара цепей Н — LB молекуле иммуноглобулина образует анти-генсвязывающий центр. Связывание антигена такими центрами основано на нековалентных взаимодействиях и может быть понято в рамках представлений о равновесных термодинамических процессах (рис. 1.6). Константу равновесия (аффинность, сродство) при взаимодействии между простым моновалентным антигеном и антителами можно измерить несколькими разными способами. Антигенсвязывающие центры данной молекулы могут связать несколько разных антигенов. Как правило, такие антигены обладают структурным сходством и носят название перекрестнореагирующих. Иногда оказывается, что гомогенная популяция молекул антител (например, продуцируемых гибридомой или мие-ломой) способна связывать различные молекулы с очень малым структурным сходством или вовсе несхожие. В этом случае говорят о мультиспецифическом связывании, которое объясняют образованием связей в различных участках внутри антигенсвязывающего центра (субсайтах).

Биологически ...

Главное назначение иммунной системы заключается в том, чтобы обеспе-чить реакции, защищающие организм от инфекций, вызванных патогенными микроорганизмами, и от развития и распространения злокачественных опухо-лей. Реакции, которые непосредственно вызывают разрушение указанных выше патогенных факторов (например, бактерий, вирусов, паразитов, опухолевых клеток), составляют в совокупности эффекторные механизмы иммунной систе¬мы. В их число входят цитотоксические Т-клетки, в том числе клетки, специфи¬ческие для данного антигена (например, вирусоспецифические цитотоксические Т-клетки), клетки, разрушающие покрытые антителами клеточные мишени (антителозависимая клеточная цитотоксичность, АЗКЦ), и клетки, которые «неспецифически» разрушают опухолевые и другие клеточные мишени (ПК, природные киллеры,— см. гл. 25). Вторая важная группа эффекторных меха-низмов состоит в томя что с помощью продуктов иммунной системы в процесс вовлекаются мощные воспалительные процессы, включая активацию и привле- ...

Как правило, рекомбинация, ведущая к образованию активного гена Н-или L-цепи, происходит только в одной из двух аллельных хромосом. В резуль¬тате большинство В-клеток и антителообразующих клеток продуцирует L-и Н-цепи только одной из двух альтернативных аллотипических форм, которые детерминированы соответствующими аллельными генами. Этот феномен экс-прессии только одного аллеля в каждой клетке носит название аллелъного исключения. Пока неизвестно, является ли аллельное исключение активным процессом, иначе говоря — не вызывает ли успешная рекомбинация в одной хромосоме угнетения рекомбинационных событий в аллельной хромосоме, или это пассивный процесс. Последнее означало бы, что рекомбинация сопряжена

с высокой частотой ошибок и что вероятность успешной рекомбинации сразу в двух хромосомах одной клетки очень мала.
Наряду с данными о том, что в любой клетке только одна хромосома обра-зует активный Я- или L-ген, имеются данные об упорядоченности процесса рекомбина ...

Антителообразующие клетки продуцируют молекулы иммуноглобулинов (Ig) — группу белков с некоторыми общими особенностями структуры. Они могут быть мономерами либо полимерами, построенными из нескольких субъе-диниц. Каждая субъединица состоит из двух тяжелых (Н) и двух легких поли-пептидных цепей (рис. 1.3). У каждого мономера или субъединицы имеются два антигенсвязывающих центра. Н- и L-цепи построены из нескольких доменов, каждый из которых состоит примерно из 110 аминокислотных остатков. L-цепи, среди которых различают два главных типа: х и к, построены из двух доменов. С-концевой домен у L-цепей одноготипа имеет в основном одинаковое строение и носит название постоянной, или константной (С) области. N-концевой домен L-цепей варьирует у разных антител. Именно этот домен ответствен за построе-ние участка связывания молекулы антитела. Ввиду разнообразия структуры его называют вариабельным (V) доменом. Вариабельность этого домена сосредоточена в основном в трех его участках, называемых ги ...